Karla Abreu (Ingrid Martz), cantante y actriz, es reconocida por el público. Sin embargo, su profesión y su fama le hacen sentir soledad. Su mayor ilusión es casarse y formar una familia, por lo cual decide retirarse por un tiempo.
Gabriel (Jorge Aravena) es apuesto, responsable y honesto. Además de ser médico, tiene un criadero de truchas. Su pasión es rescatar animales en peligro de extinción. Lleva años de noviazgo con Adriana y piensa casarse con ella, pero cambia de decisión cuando conoce a Karla.
Ésta es la primera producción que le da la oportunidad a la joven actriz Ingrid Martz de un protagónico. En cambio, el actor peruano Jorge Aravena ya realizó el papel principal en otras producciones de Televisa y Telemundo.
En Zacatillo también participa la veterana Laura Zapata, quien es una las actrices antagónicas. Encarna a Miriam, la representante de Karla, quien decidirá matarla para que la artista no descubra el mal manejo de dinero que ha estado realizando. Carmen Becerra interpreta a Adriana, la novia de Gabriel, una mujer frívola que lo manipula a su antojo y tiene un amante, Julio, a quien desprecia por ser pobre. Sin embargo, la situación cambiará por completo cuando Karla ingrese en sus vidas.
La parte cómica de la telenovela ha sido encargada a la actriz mexicanaPatty Navidad quien dará piel a Zorayda, una mujer muy noble que siempre está recordando sus glorias pasadas como vedette. Es esposa del presidente municipal de Zacatillo y, cuando conoce a Karla, se empeñará en hacer realidad la historia de amor que ha surgido entre el doctor Gabriel y la ex estrella Karla.
Abundio es el esposo de Zorayda y principal autoridad de Zacatillo, muy honesto y buen líder para su pueblo. Su debilidad es Zorayda, a quien le cumplirá cada una de sus ocurrencias para verla feliz.
Televisa encomendó la producción del melodrama Zacatillo a Lucero Suárez. Éxitos dramáticos como Para toda la vida, El noveno mandamiento, Rencor apasionado y Querida enemiga, son algunos de sus anteriores trabajos.
