Las células inmunitarias, que son los principales objetivos de los inhibidores de puntos de control inmunitarios (células T PD-1 + CD8 similares a las células madre), están presentes en los tumores VPH + de pacientes con cáncer de cabeza y cuello, según un nuevo estudio del Centro de Vacunas Emory y el Instituto de Cáncer Winship de Universidad Emory, en Estados Unidos, publicado en ‘Nature’. Los resultados tienen implicaciones sobre cómo se podría utilizar la inmunoterapia para tratar este tipo de cáncer de cabeza y cuello.
El estudio se centra en los tumores de cabeza y cuello positivos al virus del papiloma humano (VPH), que se está convirtiendo en uno de los tipos más comunes de cáncer de cabeza y cuello tratados en el mundo occidental.
Sugieren que los inhibidores de los puntos de control, que han transformado el tratamiento de varios tipos de cáncer, podrían ser excepcionalmente eficaces contra este tipo de cáncer de cabeza y cuello. Los resultados también indican que el enfoque experimental de la vacunación terapéutica contra el cáncer VPH+ podría ampliarse para incluir más elementos del virus, a fin de desencadenar potencialmente una respuesta inmunitaria más amplia y fuerte.
Los investigadores del laboratorio de Rafi Ahmed, en el Centro de Vacunas de Emory, colaboraron con los codirectores del grupo de trabajo sobre cánceres de cabeza y cuello de Winship, los oncólogos Nabil Saba, MD y Mihir Patel, para obtener muestras de pacientes con tumores de cabeza y cuello en las primeras fases del tratamiento.
«Hace unos cinco años, empezamos a tener una afluencia de pacientes que buscaban nuestro centro para recibir tratamiento quirúrgico –recuerda Patel–. A menudo escuchábamos alguna variación de una historia similar: Estaba enfermo con síntomas parecidos a los de un resfriado y una vez que se resolvió noté una inflamación en un ganglio linfático del lado del cuello. Historias como ésta nos hicieron pensar en cómo el sistema inmunitario podría desempeñar un papel único, diferente al de los típicos cánceres de cabeza y cuello relacionados con el tabaquismo».
El equipo quería saber más sobre los diferentes tipos de células T CD8 o ‘asesinas’ presentes en los cánceres. Las células T CD8 son células inmunitarias especializadas capaces de detectar y matar células infectadas por virus o tumorales, si no están limitadas por señales reguladoras.
El receptor inhibidor PD-1 se expresa en gran medida en las células T CD8 agotadas en las infecciones víricas crónicas y en el cáncer, y las células T CD8 PD-1+ son cruciales para mantener las respuestas de las células T CD8 específicas del tumor. La mayoría de los inhibidores de puntos de control disponibles actualmente, como pembrolizumab y nivolumab, bloquean la vía de señalización de PD-1.
«Nuestros resultados muestran que un subconjunto de células T CD8 específicas del VPH en el tumor muestra un sorprendente parecido con las células T CD8 tipo madre que nuestro laboratorio ha definido previamente en modelos de ratón como proliferantes en respuesta al bloqueo de PD-1 –apunta Andreas Wieland, coautor del artículo e instructor en el laboratorio de Ahmed–. Es razonable suponer que estas células proporcionarían de manera similar un estallido proliferativo en respuesta al bloqueo de PD-1 en estos pacientes. Sin embargo, esto queda por comprobar formalmente».
Los tumores positivos al VPH tienen una respuesta relativamente buena a las formas convencionales de tratamiento, como la radiación y la quimioterapia, añade Wieland. El grupo de pacientes estudiado en el Winship no había recibido ningún tratamiento cuando se obtuvieron las muestras del tumor; es necesario investigar más cómo afectan la radiación y la quimioterapia al número y el fenotipo de las células T del tumor.
«Estos hallazgos mejoran enormemente nuestra comprensión de las respuestas de las células T CD8 en el microambiente del tumor en los cánceres de orofaringe relacionados con el VPH, y probablemente en otros tumores mediados por virus», afirma Saba.
«Confirma la existencia de los diferentes linajes necesarios para una respuesta antitumoral eficaz de las células T específicas –prosigue–. Aprovechar la respuesta inmunitaria local evitando su posible eliminación precoz por las modalidades terapéuticas tradicionales puede allanar el camino hacia un mejor resultado clínico para los pacientes. Puede tener implicaciones para la mejor manera de incorporar la inmunoterapia en el tratamiento de otros tumores mediados por virus».
«Ahora tenemos la inclinación de que la incorporación de la terapia inmunológica con el bloqueo de PD-1 antes de la cirugía o la radiación puede beneficiar a los pacientes –señala Patel–. Estamos desarrollando activamente estudios de ‘ventana de oportunidad’ para entender esto».
Observando tanto los tumores primarios como los ganglios linfáticos metastásicos, los investigadores pudieron detectar tanto células T CD8 específicas de los tumores, que pueden proliferar en respuesta a los péptidos del VPH, como células más diferenciadas que no proliferan.
En contraste con el número significativo de células T CD8 específicas de los tumores, las células específicas de los tumores aparecieron en una abundancia muy baja en la sangre de los pacientes, lo que sugiere que residen preferentemente en los tumores.
El equipo también descubrió que los diferentes subconjuntos de células T CD8 en el microambiente tumoral difieren en su localización, con células tipo madre que residen en nichos distintos dentro del estroma y lejos de las propias células tumorales.
Señalan que concentrarse en los tumores positivos al VPH en este estudio facilitó el estudio de las células T específicas del tumor con especificidades definidas en varios pacientes, ya que el virus proporciona un conjunto definido de antígenos asociados al tumor, mientras que en otros tipos de cáncer los antígenos causados por las mutaciones variarán de un individuo a otro.
